Синдром реперфузионного повреждения миокарда определение понятия причины и механизмы развития
Комплексная терапия при ишемических поражениях мозга, миокарда и других органов направлена на нормализацию кровотока и соответственно усиление оксигенации тканей.
Однако накопленные данные клинических и экспериментальных исследований указывают, что примерно в 30% подобных наблюдений развивается так называемый «синдром реперфузии», обусловленный неспособностью энергетической системы кардиомиоцитов утилизировать поступающий кислород и субстраты синтеза АТФ. При этом на начальных этапах постокклюзионной реперфузии возникают тяжелые осложнения, в частности, в ранее ишемизированном миокарде возможны нарушения ритма, включая фибрилляцию желудочков.
Установлено также развитие «синдрома реперфузии» в структурах ранее ишемизированного мозга в постокклюзионный период в виде отека мозга, гемморагий.
Несмотря на то, что гипоксия и гипероксия тканей являются диаметрально противоположными процессами, механизмы метаболических расстройств в ранний постокклюзионный период, по существу, во многом аналогичны таковым в условиях спастической ишемии тканей или гипоксии другого генеза и являются их логическим продолжением и усугублением.
В основе реперфузионных осложнений лежит избыточное поступление в условиях реканализации сосудов электролитов – кальция, натрия, а также воды, глюкозы, кислорода и других субстратов к альтерированным или некротизированным тканям, потерявшим способность их метаболизировать в типовых окислительно-восстановительных реакциях, а также в реакциях гликолиза, липолиза, протеолиза.
Повышение пассивной проницаемости цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных и других мембран, а также подавление активного энергозависимого транспорта электролитов, формирующихся в условиях гипоксии, и обеспечивают беспрепятственное проникновение в альтерированные клетки воды и растворимых в ней осмотически активных соединений, поступающих в ишемизированную ткань в условиях ее реперфузии.
При избыточном поступлении в клетку натрия, возникает смена частичной деполяризации клеток стойкой деполяризацией и вместо повышения возбудимости и функциональной активности, формируется резкое снижение возбудимости и соответственно функции клеток.
Избыточное накопление кальция в тканях в ранний постокклюзионный период приводит к дальнейшей активации мембранных фосфолипаз и дезинтеграции клеточных мембран, а активация под влиянием ионов кальция циклооксигеназы и липооксигеназы обеспечивает избыточное образование простагландинов и лейкотриенов, индуцирующих развитие перифокальной воспалительной реакции.
Развитие набухания митохондрий в период гипоксии, обусловленное чрезмерным поступлением в них кальция, калия, фосфатов и воды, приводит к нарушению утилизации субстратов в окислительно-восстановительных pеакциях, разобщению процессов окислительного фосфорилировання и дыхания, дефициту АТФ и ограничению всех энергозависимых реакций. В связи с этим усиление притока к ранее ишемизированным клеткам различных субстратов синтеза макроэргов не является фактором срочной восстановительной регенерации субклеточных фракций, в частности, митохондрий, так как проникающие с кровью субстраты не используются в должной мере или вообще не подвергаются метаболизму в аэробных реакциях. В то же время возможная активация анаэробного метаболизма усугубляет метаболический ацидоз и приводит к дальнейшей дестабилизации биологических мембран.
Развитие дезинтеграции, дезорганизации цитоплазматических, лизосомальных, митохондриальных и др. биологических мембран обеспечивается и активацией процессов липопероксидации, усугубляющейся в процессе реперфузии ишемизированных тканей.
Как указывалось выше, избыточное накопление кальция в ишемизированных структурах в период их реперфузии индуцирует активацию прокоагулянтных механизмов в окружающих, неповрежденных тканях, приводит к развитию тромбоза, эмболии сосудов с дальнейшим нарушением васкуляризации, трофики, оксигенации альтерированных структур.
Вышеизложенное делает очевидным большую значимость дестабилизации биологических мембран, нарушения электролитного баланса, энергообеспечения, коагуляционного гемостаза в механизмах развития гипоксического некробиоза и осложнений постокклюзионной реперфузии тканей.
14.2. Возможности медикаментозной коррекции метаболических расстройств при гипоксиях различного генеза (эффективность применения цитофлавина)
Гипоксия как типовой патологический процесс является основным патогенетическим фактором метаболических и функциональных расстройств, возникающих как при системных нарушениях гемодинамики, в частности, при сердечной недостаточности, различных видах шока, коллаптоидных состояниях, при ДВС – синдроме, так и при локальных расстройствах регионарного кровотока и микроциркуляции в зоне развития воспаления, тромбоза, эмболии артериальных сосудов, длительного спазма и т.д.
Одним из наиболее значимых механизмов повреждения клеток в условиях гипоксии и реперфузии ишемизированных тканей является активация процессов липопероксидации, на подавление которых должна быть направлена комплексная терапия заболеваний, связанных с развитием гипоксии.
В клинической практике постоянно предпринимаются попытки использования в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся развитием гипоксии, антигипоксантов и антиоксидантов.
Как известно, цитофлавин – комплексный препарат, разработанный научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан», включающий рибоксин, рибофлавин мононуклеотид, никотинамид, янтарную кислоту.
Останавливаясь на биологических эффектах отдельных компонентов цитофлавина, в частности, рибоксина, следует отметить, что указанное соединение является производным пурина, предшественником АТф, обладает способностью активировать ферменты цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов. В то же время рибоксин является агонистом пуринэргических рецепторов, которые широко представлены не только в ЦНС, но и в органах ЖКТ, миокарде, в эндотелии коронарных артерий и других сосудов.
Установлено, что пуринэргические рецепторы являются частью лиганд-контролируемых йоных каналов и оказывают метаболическое действие через ГТФ-связанные белки, что приводит к образованию дополнительного количества энергии за счет активации гликолиза.
Показано, что цитофлавин обеспечивает интенсификацию гексокиназной системы, а также фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и реакции карбоксилирования ПВК.
Таким образом, рибоксин, являясь одним из компонентов цитофлавина, обеспечивает ряд системных биологических эффектов, характеризующихся, в частности:
1. Индуцированной гиперполяризацией мембран клеток;
2. Неконкурентным антагонизмом НМДА к рецепторам;
3. Вазо- и коронародилятирующим действием;
4. Хроно-инотропным эффектом;
5. Седативным, анксиолитическим действиями;
6. Метаболотропным эффектами;
7. Моделированием поведенческих актов.
Другим компонентом цитофлавина является мононуклеотид рибофлавина, обеспечивающий сохранение и поддержание окислительно-восстановительных реакций, регулируемых флавиновыми коферментами. Среди последних особого внимания заслуживает глютатиоредуктаза, восстанавливающая пул глютатиона – важнейший компонент антиоксидантной системы клеток. Рибофлавин входит в состав дыхательных ферментов митохондрий (глютарил – КоА-дегидрогеназы, саркозиндегидрогеназы, электронпереносящих флавопротеинов, НАДН – дегидрогеназы и других), которые способны обеспечивать регенерацию НАД. Это свойство имеет отношение к ЦТК, так как сдвиг отношения НАДН/НАД в левую сторону является одним из важнейших факторов в ингибировании некоторых из его реакций. Отметим, что флавиновые ферменты участвуют и в реализации активности сукцинатдегидрогеназы и потреблении сукцината через метаболические шунты.
Биологическая активность цитофлавина в значительной мере определяются наличием в его составе никотинамида – амидного метаболита никотиновой кислоты – прекурсора коферментов дегидрогеназ(НАД и НАДФ). Соотношение НАДН/НАД является главным регуляторным механизмом ЦТК и отчасти – окислительного фосфорилирования.
Важным компонентом цитофлавина является янтарная кислота – эндогенный субстрат клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в ЦТК и окислительном фосфорилировании.
В то же время введение экзогенного сукцината обеспечивает усиление фосфорилирования белков вследствие субстратной активации тропного фермента. Янтарная кислота усиливает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протоннового градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо.
Как известно, интенсивность окисления сукцината зависит от его концентрации а клетке, а также от присутствия активаторов биотрансформации янтарной кислоты, т.е. от наличия предшествующих сукцинату и следующих после него биохимических субстратов. Это очень важное положение для практического применения цитофлавина в сочетании с препаратами других фармакологических групп. При низких и средних концентрациях сукцината восстанавливается пул НАД, при высоких – возникает сукцинатоксидазное окисление, возрастает антиоксидантная функция системы глютатиона.
В условиях гипоксии сукцинат (входящий в состав цитофлавина) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системой с последующим потреблением янтарной кислоты в дыхательной цепи митохондрий.
Установлено участие сукцината в ресинтезе эндогенной ГАМК через α – кетоглютаровую кислоту и янтарный полуальдегид (в нервной ткани). ГАМК – ергические системы относятся к трофотропным (тормозным) системам ЦНС, противодействующим эрготропным. В совокупности с рибоксином и никотинамидом это свойство янтарной кислоты расширяет возможности применения цитофлавина в качестве неконкурентного антагониста НМДА – рецепторов и создает основу для его назначения в терапии не только острых состояний, но и хронических дегенеративно – дистрофических неврологических и сердечно – сосудистых заболеваний, астенических и абстинентных синдромов, в основе которых лежит эксайтотоксичность.
Вышеуказанные фармакологические эффекты цитофлавина, сочетающего в себе свойства антиоксиданта, антигипоксанта и мембранопротектора, обеспечили его широкое применение в последние годы в клинической практике, в частности, при лечении ишемического поражения миокарда и структур головного мозга.
Описана достаточно высокая эффективность использования цитофлавина при ишемическом инсульте, при тяжелых формах гипоксии в случае отравления нейротропными ядами, при хронических цереброваскулярных заболеваниях, при дисциркуляторной энцефалопатии, в постинсультном периоде ишемического нарушения мозгового кровообращения, при ишемическом поражении миокарда, а также при интраоперационной защите миокарда в коронарной хирургии на работающем сердце.
Реперфузионное повреждение миокарда: стратегия медикаментозной терапии
Ущерб, нанесенный сердечной мышце при остром инфаркте миокарда (ИМ), является результатом двух процессов: ишемии и последующей реперфузии (Ibanez B., Heusch G., 2015). Реперфузионное повреждение – синдром, возникающий вследствие восстановления коронарного кровотока в ишемизированной зоне и характеризующийся миокардиальной, электрофизиологической и/или сосудистой дисфункцией (Ватутин Н. Т. и соавт., 2013).
В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на внутриклеточных процессах и функциональном состоянии клеток и субклеточных структур, что находит отражение в изменении стратегии медикаментозной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction ESC Clinical Practice Guidelines, 2018).
Ишемия и реперфузия
Процесс полного или частичного восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда происходит спон-танно или с использованием реперфузионных технологий.Спонтанная реперфузия может развиваться вследствие лизиса либо реканализации коронарного тромба, прекращения спазма коронарной артерии, усиления коллатерального кровотока в участке ишемии. Также реперфузия достигается с помощью внутривенного введения тромболитических агентов, а также путем стентирования коронарных артерий. Несмотря на дифференцированный механизм, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которые негативно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда (ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization, 2018).
Реперфузионное повреждение может проявляться контрактильной дисфункцией («станнированный» или «оглушенный» миокард), повреждением сосудов микроциркуляторного русла и отсутствием восстановления кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow), реперфузионными аритмиями и необратимым повреждением миокарда, заключающимся в ускоренной гибели кардиомиоцитов, функция которых была нарушена предшествовавшей ишемией (Ватутин Н.Т. и соавт., 2013). Согласно экспериментальным данным, именно реперфузионным повреждением cпровоцировано около 50% окончательного размера зоны некроза при остром ИМ (Yang X.C. et al., 2007).
В основе развития реперфузионного повреждения миокарда и реперфузионных аритмий лежат следующие механизмы, которые дополняют друг друга и взаимосвязаны:
Митохондриальная пора
Один из основных патогенетических механизмов реализации реперфузионного повреждения
mPTP функционирует путем изменения структуры составляющих ее белков, регулируя тем самым энергетические процессы и электролитный обмен в «экстремальных ситуациях». Открытие происходит при определенных патологических состояниях, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания, печеночная энцефалопатия, мышечная дистрофия, ИМ и др. (Linkermann A. et al., 2016). В частности, при ишемии миокарда наличие активной mPTP является фактором, который играет важную роль в реперфузионном повреждении миокарда, поскольку во время самого эпизода ишемии mPTP закрыта, но открывается сразу, как только возобновляется ток крови к тканям (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Ong S.B., Samangouei P., 2015). Помимо транспортной, mPTP выполняет также регуляторную функцию, инициируя процесс клеточной деградации и непосредственно участвуя в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза. Открытие mPTP во внутренней мембране сопровождается падением потенциала между внутренней и внешней средой клетки, поступлением воды и ионов в матрикс митохондрий, их набуханием и разрывом внешней мембраны. Разобщение дыхательной цепи, выброс цитохрома С и других факторов апоптоза, а также преобладание гидролиза АТФ над синтезом в конечном итоге приводят к гибели клетки.
Таким образом, судьба клетки после ОКС зависит от степени и продолжительности открытия ее mPTP (Cung T.T. et al., 2015). Если повышение проницаемости mPTP происходит кратковременно, клетка может восстановиться, если же открытие более выраженное и продолжительное, то клетка подвергается апоптозу.
…и мишень для фармакотерапии
Для уменьшения реперфузионного повреждения миокарда применяют эндогенную (пре-, пери-, посткондиционирование) кардиопротекцию, ингибирование сигнальных путей апоптоза кардиомиоцитов, эндотелио- и вазопротекцию, а также гипотермию (Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D., 2009, Ватутин Н.Т. и соавт., 2013).
Для предупреждения возникновения осложнений ОКС необходимо уменьшить прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов и выраженность внутриклеточных нарушений, возникающих с первых секунд развития ишемии. Поэтому в настоящее время интенсивно разрабатываются методы уменьшения реперфузионного повреждения и миокардиальной цитопротекции. Ранее изучались возможности действия гемодинамически активных лекарственных средств, обладающих свойствами антиоксидантов, ингибиторов катаболических ферментов и мембранопротекторов (Вакалюк И.П., 2016). Сегодня будущее за препаратами, имеющими сразу гемодинамические и цитопротекторные эффекты.
При этом именно mPTP является перспективной мишенью для фармакологического воздействия, поскольку выполняет важнейшую регуляторную функцию в жизнедеятельности клетки. Она участвует не только в регуляции метаболических процессов в различных условиях функционирования клетки, но и в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза (Левченкова О.С. и соавт., 2014; Linkermann A. et al., 2016).
Ингибиторы митохондриальной поры: L-карнитин и L-аргинин
Свойствами блокаторов mPTP обладают молекулы левокарнитина (L-карнитина) и L-аргинина (Opie L.H., 1979, Еvans N.W. et al., 2002; Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014; Jiang H., Liu M., 2018).
L-карнитин участвует в процессе β-окисления жирных кислот (ЖК) и выработке энергии в митохондриях, а также выступает в качестве специфического ко-фактора, контролирующего скорость окисления длинноцепочечных ЖК и облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий. Кроме того, L-карнитин участвует в удалении избытка ЖК из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, предупреждая таким образом развитие цитотоксического эффекта. В условиях ишемии в митохондриях накапливается ацилкоэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом А поддерживается за счет работы так называемого карнитинового челнока, транспортирующего ацильные остатки ЖК (Вакалюк И.П., 2016).
При ОКС антиоксидантный и защитный эффект L-карнитина носит комплексный характер и обусловлен его способностью удалять уже образовавшиеся активные формы кислорода, выступая в качестве акцептора для таких радикалов (Opie LH., 1979). L-карнитин транспортирует свободные жирные кислоты в митохондрию и стимулирует β-окисление для коррекции энергетического обмена, способствуя выработке АТФ, и ингибирует активность mPTP с транзиторной проницаемостью (Opie L.H., 1979; Асташкин Е.И., 2016).
Еще в 2013 г. был опубликован систематический обзор 13 контролируемых исследований, включавших в общей сложности 3629 пациентов, который показал, что применение L-карнитина приводит к достоверному снижению смертности от любых причин и с высокой степенью достоверности – к уменьшению частоты возникновения желудочковых аритмий и развития ИБС. Было показано, что механизм, лежащий в основе положительного действия L-карнитина при сердечно-сосудистой патологии, является многофакторным и связан, в частности, со способностью данного вещества улучшать энергетический метаболизм в митохондриях кардиомиоцитов (Dinicolatonio J.J., Lovie C.J. et al., 2013).
Сегодня накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ИБС и кардиомиопатиями (Площенко Ю.О., Клигуненко О.М., 2017). Показано, что уровень L-карнитина в миокарде снижается при ИБС, остром ИМ, а также сердечной недостаточности различного генеза (Regitz V. et al., 1990).
В свою очередь, высокие концентрации L-карнитина оказывают положительный клинический эффект при стенокардии, заболеваниях периферических сосудов, артериальной гипертензии (Arsenian M.A., 1997; Ferrari R. et al., 2004; Miguel-Carrasco J.L. et al., 2008; Zambrano S. et al., 2013). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью он улучшает фанкцию миокарда и клиническую симптоматику, а также хорошо переносится (Xiaolong Song et al., 2017). Установлено, что левокарнитин способствует снижению риска атеросклероза и ИБС у лиц с сахарным диабетом (Tappia P.S. et al., 2011). При этом его антиангинальный и противоишемический эффекты обусловлены улучшением метаболизма миокарда и сохранением запасов АТФ в период ишемии (Bartels G.L. et al., 1994).
Хорошо изучено применение L-карнитина при ОКС. L-карнитин является физиологически важным ко-фактором энергетического обмена в кардиомиоците в условиях острой и хронической ишемии. В частности, применение L-карнитина в течение 8 часов после появления симптомов уменьшает распространенность острого ИМ (Rebuzzi A.G. et al., 1984; Singh R.B. et al., 1996; Tarantini G. et al., 2006).
L-карнитин уменьшает размер зоны инфаркта, предотвращает желудочковые аритмии, дилатацию левого желудочка и сердечную недостаточность, а также улучшает выживаемость пациентов (Dinicolantonio J.J. et al., 2014).
Согласно данным Европейского общества кардиологов (ESC, 2013), в основе патогенеза ишемии миокарда лежит микрососудистая (эндотелиальная) дисфункция. L-аргинин имеет и гемодинамический, и эндотелиопротекторный эффекты. Аргинин является субстратом для образования NО-синтазы – фермента, катализирующего синтез оксида азота в эндотелиоцитах (Topcu B., Uzun M., 2013). Он способствует расширению сосудов – это увеличивает доставку кислорода, что критично важно в условиях ишемии. Аргинин оказывает защитные эффекты: антигипоксический, мембраностабилизирующий, цитопротекторный, антиоксидантный, дезинтоксикационный. Он участвует в регуляции промежуточного обмена и процессов энергообеспечения, оказывает защитное действие при реперфузионном повреждении ишемизированного сердца посредством угнетения Ca-индуцированного открытия митохондриальной поры (Шиманская Т.В. и соавт., 2009; Левченкова О.С. и соавт., 2014).
Аргинин подавляет также синтез асимметричного диметиларгинина – мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. В експериментах на лабораторных животных был подтвержден защитный эффект аргинина на лизосомные ферменты и связанные с мембраной АТФазы при индуцированном ИМ (Ebenezar K. et al., 2003).
Таким образом, комплексная терапия в ранний период с использованием L-карнитина и L-аргинина является патогенетически обоснованным методом, действующим на основные активаторы митохондриальной поры и уменьшающим время и степень ее открытия, а также снижающим выраженность внутриклеточных нарушений миокарда и уменьшающим реперфузионное повреждение при острой ишемии миокарда.
Справка ЗУ
Тиворель ® является необходимым компонентом ранней терапии ОКС и применяется с первых часов непосредственно после проведения базового лечения и восстановления кровотока.
В составе комплексной терапии препарат оказывает выраженный антиишемический эффект, а также предупреждает дальнейшее повреждение кардиомиоцитов и распространение зоны некроза (Вакалюк И.П., 2016).
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія
Антикоагулянти – це група лікарських засобів, що перешкоджають утворенню тромбів. Впливаючи на фактори згортання, вони забезпечують плинність і знижують в’язкість крові. Незважаючи на ймовірність неконтрольованої кровотечі, в медицині антикоагулянти застосовують для профілактичних і терапевтичних цілей.
На сьогодні питання антитромбоцитарної терапії (АТТ) у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) залишаються вельми актуальними. Основним аспектам АТТ, зокрема ініціації, інтенсивності та тривалості, було присвячено вебінар, що відбувся 2 вересня 2021 р. за підтримки компанії «Санофі».
Під час чергової науково-практичної конференції «Консиліум фахівців при коморбідних станах», яка відбулася 11 вересня, особливе зацікавлення слухачів викликав тематичний блок «Від менархе до клімаксу, або Як важко бути жінкою». Завершувала цей блок доповідь завідувачки кафедри кардіології Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук, професора Марини Миколаївни Долженко на основі клінічного випадку.
Триває оголошена Всесвітньою організацією охорони здоров’я пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) [1]. Захворюваність на COVID‑19 постійно зростає й тому потребує ефективного й сучасного підходу до фармакотерапії та профілактики, особливо в пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. Політика розподілу вакцин проти COVID‑19 передбачає пріоритетність надання вакцин особам, які мають найбільші ризики несприятливих наслідків. Перевага віддається особам старших вікових груп і пацієнтам із супутніми захворюваннями [2, 3]. До них належать серцево-судинні захворювання (ССЗ), цукровий діабет, ожиріння, тютюнопаління тощо. Американська колегія кардіологів (ACC) представила результати даних метааналізу з метою надати науково обґрунтовані докази щодо ризику COVID‑19 у пацієнтів із ССЗ.
Синдром реперфузионного повреждения миокарда определение понятия причины и механизмы развития
Основу ишемически-реперфузионного синдрома, важнейшего патофизиологического феномена, инициирующего тяжелые метаболические расстройства гомеостаза, составляют нарушения в системе микроциркуляторного русла органных и тканевых структур, обусловливающие развитие полиорганной недостаточности (ПОН) у больных и пострадавших с критическими состояниями в неотложной хирургии.
Учение о микроциркуляции, сложившееся в 60-х годах прошлого столетия, связанное с именем B. Zweifach [27], в последующие годы приобрело значение самостоятельного научного направления благодаря интенсивным разработкам патофизиологов [10, 11, 15], исследования которых были востребованы медицинской практикой, подтвердившей механизмы развития нарушений микроциркуляторного кровотока в органах и тканях с исходом в гипоперфузионный синдром при различных ургентных заболеваниях с тяжелым клиническим течением. Американский ангиохирург R. Hardaway [24] был первым исследователем, который на основе своих многочисленных экспериментальных и клинических данных, а также опыта других клиницистов привел убедительные доказательства связи развития гипоперфузионного синдрома с нарушением кровотока в микрососудах у пациентов с 17 различными заболеваниями, манифестирующими шоком. Морфологическую основу данного механизма и возникновение некроза клеток автор объяснял диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией вследствие снижения кровотока в посткапиллярных венулах. Последующими исследованиями было доказано, что существенную роль в тромбообразовании играет активация плазменных прокоагулянтов тканевыми факторами, выделяющимися при альтерации тканей [8]. В конечном итоге этот феномен, названный тромбопластиновой коагулопатией, и является триггером внутрисосудистого тромбоза, вызывающего тканевую ишемию, которая является основной причиной развития органосистемных повреждений при таких заболеваниях, как шокогенная политравма, тяжелые ожоги, сепсис, инфаркт миокарда и др. Окончательная расшифровка этого сложного механизма, по сути патогенеза тяжелых клинических состояний, произошла в 1991 г. на ставшей эпохальной Чикагской согласительной конференции по инициативе выдающегося исследователя Роджера Боуна (R. Bone) [19] и получившей развитие в работах отечественных [4-6, 13] и зарубежных авторов [22, 23], заслужив признание всего медицинского сообщества.
Сформулированная на данной конференции теория цитокиновых взаимоотношений как первоисточника развития ПОН была встроена в сложный механизм дистантных нарушений эндотелиальной выстилки органов у пациентов с тяжелыми заболеваниями.
Динамические межклеточные взаимоотношения следующие. В результате внешней (травма, ожоги) или внутренней (эндо-экзотоксины) агрессии на живую систему организм отвечает выработанной в процессе эволюции защитной реакцией в виде выброса в кровоток провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФHOα), продуцентами которых являются моноциты, макрофаги, лимфоциты, эндотелиальные клетки. Их защитная функция реализуется рекрутированием к очагу нейтрофилов, усилением у последних бактериальной и фагоцитарной активности, запуском специфического иммунного ответа. Данный феномен манифестирует клиническими признаками, названными в интегральном формате системной воспалительной реакцией. Одновременно с этим происходит активация лейкоцитов, плазменных прокоагулянтов ИЛ-8 с образованием тромбина, что приводит к тромбозу микрососудистого русла органов и тканей с исходом в ишемию и некроз эндотелиоцитов.
Наибольшую опасность для жизнеобеспечения эндотелиальной клетки органа представляет не сама по себе ишемия, а синдром реперфузии вследствие восстановления кровотока посредством лечебных процедур, при которой возобновляется поступление в ткани молекулярного кислорода, что сопровождается конверсией гипоксантина в реактивные формы кислорода, которые как мощные окислители повреждают клеточные мембраны, активируют синтез эйкосаноидов, медиаторов тромбоксана А2 и лейкотриена В4 и усиливают экспрессию адгезивных молекул [20, 21]. Результатом действия данного механизма является некроз эндотелиоцитов. Таким образом, механизм ишемии-реперфузии лежит в основе патогенеза синдрома ПОН, являющегося основной причиной летального исхода больных, находящихся в критическом состоянии.
Представленный краткий обзор источников литературы по тематике, обозначенной в названии работы императивно, подвел к необходимости на основе анализа клинического опыта не только подтвердить корректность результатов патофизиологических исследований, но и создать обобщенную концепцию патогенеза критических состояний. По-видимому, в данном контексте нельзя не прибегнуть к использованию сформулированной в XIX столетии В.И. Вернадским [3] научной методологии, названной «эмпирическим обобщением». Более чем 20-летний опыт работы в НИИСП им. И.И. Джанелидзе, в котором сконцентрировано большое число больных в критическом состоянии и продолжается целенаправленное изучение механизмов нарушений в микрососудистом русле, носящих междисциплинарный характер, сподвиг нас на изложение полученных результатов.
Материал и методы
Структурное построение исследования основано на анализе отдельных групп пациентов с экстренными хирургическими заболеваниями, находящимися в критическом состоянии, патогенетическую сущность которого составляет нарушение кровотока в микроциркуляторном русле органов и тканей, что дало основание соотнести их с клиническим эквивалентом данного патофизиологического феномена. В качестве доказательной базы были использованы клинические, лабораторные (иммунологические) данные, а также морфологические исследования при абдоминальном и мезенхимальном сепсисе, остром панкреатите, политравме, ожогах и других экстремальных состояниях.
Результаты
Абдоминальный сепсис. Экспериментами на животных с моделированием перитонеального сепсиса было подтверждено развитие дистрофических и некротических изменений в эндотелиальной выстилке органов [9]. В клинических наблюдениях у 145 больных с септическим абдоминальным шоком (доклад М.В. Гринева на Международном конгрессе хирургов в Афинах в 1997 г.) выявлено значительное повышение уровня цитокинов (TNFα) в сыворотке крови. Обоснованное использование пентоксифиллина, ингибитора TNF, в наших наблюдениях привело к снижению летальности на 30%. Эти факты свидетельствуют о том, что существует прямая коррелятивная взаимозависимость между цитокинемией, сопровождавшей синдром шока, и развивающимся некрозом эндотелия органов на почве ишемической его гипоксии вследствие тромбоза микрососудистого русла с последующим возникновением реперфузии. Данный механизм развития патоморфологических изменений в органах при абдоминальном сепсисе, обусловливающих его клиническую манифестацию в виде ПОН, лежащий в основе патогенеза сепсиса, является общепризнанным фактом, подтвержденным доказательными исследованиями отечественных и зарубежных авторов.
Патогенез травматического шока, составляющего основу критических состояний при тяжелых сочетанных травмах, претерпел многовариантные концептуальные трактовки, которые уступили место теории микроциркуляторных нарушений, разработанной на основе многочисленных экспериментальных и клинических исследований [24]. Данная теория получила широкое признание клиницистов и патофизиологов благодаря ее высокой достоверности и логической осмысленности. Морфологическую основу ее составляет тромбоз микроциркуляторного русла с развитием некроза эндотелия органов с исходом в ПОН.
Наш более чем 20-летний клинический опыт лечения пострадавших с тяжелой политравмой и шоком с учетом полученных сведений о механизмах межклеточных цитокиновых взаимоотношений дал основание представить детализированную трактовку генеза тромбообразования в микроциркуляторном русле при тяжелой механической травме.
В нашей клинической практике имели место наблюдения, в которых инициирующим фактором выброса в кровоток цитокинов являлся экзотоксин. Для иллюстрации приведем одно из них.
Одной из ярких клинических моделей, подтверждающих значительные нарушения в микроциркуляторном русле органов, приводящие к развитию критического состояния, является острая странгуляционная непроходимость. В диссертационном исследовании В.Г. Чуприса [16] на большом экспериментальном и клиническом материале подтверждено, что при данном заболевании к исходу 2-го часа регионарной ишемии в слизистой и подслизистой оболочках кишки, в кишечных ворсинках выражены явления отека, лимфостаза с последующим развитием кариолизиса. Реперфузия тонкой кишки вследствие устранения кишечной непроходимости сопровождается прогрессированием некротических и некробиотических изменений в слизистой оболочке с образованием острых эрозий. Поздний реперфузионный синдром проявляется значительным усилением процессов свободнорадикального окисления в тканях, что создает прецедент так называемого «окислительного стресса», подтверждаемого повышением содержания малонового диальдегида в кишке более чем в 2 раза, свидетельствующим об интенсификации процессов перекисного окисления липидов.
Патофизиологический механизм развития критического состояния, пожалуй, наиболее демонстративно прослеживается при анализе обобщенного опыта, который дает трансплантология [12]. При заборе органов у донора трансплантат переживает разный период тепловой ишемии. При этом опасность развития в нем необратимых процессов с функциональными расстройствами органов у реципиента обусловлена не только ишемией, но и следующей за ней реперфузией после включения трансплантата в кровоток, инициирующей выброс супероксидных токсичных форм кислорода [2], что в ряде клинических наблюдений приводит к летальному исходу. Не подвергая детальному рассмотрению всю группу больных, приводим в качестве иллюстрации одно наблюдение.
Больной О., 15.02.09 перенес трансплантацию трупной почки в связи с анурией на почве вторичного амилоидоза почки и распространенного псориаза. 03.04 был выписан с достигнутым результатом функционирования почек, хотя имелись субфебрилитет и прогрессирующая общая слабость. Госпитализирован повторно 13.04. Состояние больного признано тяжелым, отмечались клинические и лабораторные признаки тяжелого сепсиса: температура тела 39 °С, тахикардия до 110 ударов в минуту, тахипноэ до 30 в минуту, лейкоцитоз 13·10 9 /л, статус по шкале SOFA 26 баллов (индекс ПОН). Лечение, включавшее применение карбопенема, инфузионную инотропную терапию, оказалось неэффективным, нарастали признаки ПОН, при явлениях септического шока 20.09 наступил летальный исход. При аутопсии обнаружены дистрофические и некротические изменения в эндотелиоцитах практически всех органов (печени, почках, сердце, поджелудочной железе, легких), выраженный отек головного мозга, легких.
Таким образом, выявленные необратимые повреждения в виде дистрофических и некротических изменений функциональных структур органов явились следствием агрессивного воздействия супероксидов при реперфузии ятрогенного характера, возникшей при органной трансплантации через механизм восстановления кровотока в ишемизированной донорской почке.
Вероятность развития синдрома ишемии-реперфузии весьма высока у пациентов, которым выполняются реконструктивно-восстановительные операции на сердце (пороки) и магистральных сосудах при их тромбозе с явлениями критической ишемии конечностей.
Разумеется, тот же механизм развития ишемически-реперфузионного синдрома имеет место при реконструктивно-восстановительных операциях на крупных магистральных сосудах при их облитерации, осложняющихся критической ишемией конечностей.
Приводим краткое наблюдение из нашей практики.
Приведенные наблюдения в совокупности с опубликованными аналогичными ситуациями других авторов свидетельствуют о том, что синдром ишемии-реперфузии у больных с ишемией тканей при восстановлении кровотока сопровождается развитием критического состояния с высокой степенью риска летального исхода, предупредить которые стало возможным при использовании технологии, названной ишемическим прекондиционированием [2, 28].
В настоящее время нашел применение метод объективного доказательства нарушений микроциркуляторного русла при политравме с помощью лазерной допплеровской флоуметрии аппаратом ЛАКК-01 (Россия), позволяющей визуально определить уровни нарушения кровотока в микрососудах. На основе данной технологии появилась возможность проводить патогенетическую терапию по корректировке гемодинамических нарушений применением стабизола, пентоксифиллина, а также назначением субстрактного антигипоксанта с антиоксидантными свойствами (мафусол). Последний служит эффективным средством профилактики реперфузионных нарушений у пострадавших с шокогенными травмами [1]. Бактериальный же фактор, генерализованный в кровотоке, как отмечено выше, является триггером гиперкоагуляционного каскада, завершающим диссеминированный тромбоз.
Следует отметить, что при критических состояниях первичный очаг не определяется даже на аутопсии у 34% пациентов с развившимся сепсисом и ПОН [18]. Использование при этом понятий «криптогенный» или «идиопатический» по определению некорректно. Наиболее вероятным очагом сепсиса в подобных ситуациях является кишечник, повышенная проницаемость стенки которого обусловливает дислокацию микробов в портальный и системный кровоток.
Обсуждение
Анализ собственных клинических обследований больных в критическом состоянии различной этиологии, дополненный результатами экспериментальных работ, а также использование научной методологии «эмпирического обобщения» и данные литературы свидетельствуют о том, что объединяющим механизмом, инициирующим схожие патоморфологические изменения в клеточных структурах органов (клинически манифестируемые ПОН), являются типовые универсальные межклеточные цитокиновые взаимоотношения, выработанные эволюционно изначально как защитные адаптивные реакции в интересах сохранения живой системы.
При любой внешней (тяжелая травма, ожоги) или внутренней (эндо-экзотоксины, ферментемия, некротоксины) генерализованной агрессии защитный механизм обеспечивается выбросом в кровоток активированного цитокинами тромбопластина, запускающего гиперкоагуляционный каскад как первопричину ишемии эндотелиоцитов. Ишемический некроз клеток усиливается при реперфузии, создающей оксидативный стресс, что сопровождается развитием критической по своему течению ПОН. Подобный механизм развития критического состояния, по нашему мнению, обусловливает клиническую картину шока и при инфаркте миокарда, трансплантации органов, что лишний раз подчеркивает универсальность выработанной в процессе эволюции защиты живой системы в ответ на внешнюю или внутреннюю агрессию или возникающее внезапно нарушение кровотока в жизненно важном органе (тромбоз магистральных или венечных сосудов при инфаркте миокарда или ТЭЛА). Таков изначальный «замысел» эволюционной отработки защиты от агрессии, ее биологическая целесообразность, рассчитанная на позитивный результат.
Разумеется, при равновесной силе агрессивного воздействия и адекватных защитных механизмах организма итог подобного взаимодействия может оказаться позитивным для живой системы, а исходом противостояния будет восстановление функционального статуса организма. Однако в ситуациях с суперагрессией, когда адаптивные механизмы не в состоянии нейтрализовать последствия функциональной дезинтеграции, развивается опасное для жизни состояние, именуемое «критическим».
Таким образом, изложенные результаты анализа наших наблюдений за больными, находящимися в критическом состоянии, подвергнутые «эмпирическому обобщению» с привлечением современных данных литературы по проблеме, нашли подтверждение в патофизиологических исследованиях механизмов микроциркуляторных нарушений, основу которых составляет развитие клеточной и тканевой ишемии, инициируемой цитокиновыми межклеточными взаимодействиями, приводящими в конечном итоге к полиорганной недостаточности. На основании нашего опыта, мы пришли к необходимости постулирования тезиса об универсальности механизма развития описываемого патофизиологического феномена как ответной реакции организма на суперагрессию, выработанной в процессе эволюции и закодированной генетически в хронобиологической программе живой системы. Из этого вытекает другой принципиальный вывод, имеющий важное практическое значение: критические состояния, разные по этиологическому признаку, являются монопатогенетическим процессом, биологическая целесообразность которого выстраивается на критериях «экономичности», простоты и эффективности.
Прикладное значение изложенных выводов состоит в том, что они создают основу выстраивания патогенетического лечения больных, находящихся в критическом состоянии, которое соотнесено нами с клиническими эквивалентами патофизиологического феномена в виде нарушений микроциркуляции органов и тканей.